リン酸オセルタミビル(タミフル)
と突然死、異常行動死との関連に
関する考察

医薬ビジランス研究所

浜　　六郎

【目的】

• リン酸オセルタミビル（タミフル）と睡眠中突然死、および、異常行動死との関連を考察する

【方法】

• タミフル服用後睡眠中に突然死した幼児4例の文献報告（塩見論文：下図）が発端（下記表１）となり、精神神経系症状例を収集した。
• 検索情報源は、医中誌、PubMed、当研究所が受けた相談事例、医薬品医療機器総合機構の00-04年度「副作用が疑われる症例」（機構情報）
• タミフルと精神神経症状（呼吸抑制および異常行動、幻覚など）との因果関係の考察には、新薬承認情報集（製品概要；NAP）、標準的薬理学教科書等の記載情報を用いた。

症例７　当研究所への相談事例中、突然死例

• 2歳9か月男児。2005.2月　38.3℃。迅速診断でインフルエンザＡ
• タミフルドライシロップ1.7g/日（常用量）、ペリアクチン0.2g/日、ムコダイン0.3g/日、アスベリン0.2g/日（いずれも常用量）
• 午前中は、比較的元気。昼食も食べ、嘔吐、頭痛なし。
• １回分内服時、嘔吐や頭痛なし。39.2℃。10分後頃入眠。
• 服用1.5時間後頃：「頭が痛い」と泣きながら覚醒。抱っこでも泣き止まず。40〜50分抱き続けた後、泣き止み入眠。
• 服用2時間20分後頃：布団に寝かせ、約10分〜15分毎に観察
• 服用2時間45分後頃：寝返り。 その約10分後頃、
• 服用約3時間後頃：体をさわると、ぐにゃぐにゃ。呼吸停止に気づく。
• その17分後、救急車到着時心肺停止状態。蘇生しつつ搬送。
• さらに12分後　病院到着。心停止状態。挿管、蘇生術で一時心拍再開
• 翌日病院到着28時間後　死亡。
• 検査では、AST/ALT/LDH/CK増加（死亡直前にはさらに著明増加）。心停止後の低酸素性多臓器不全の所見と考えられた。

当研究所への相談例中、異常行動死　２例

症例８：

14歳男。前日夕より発熱。当日朝なお高熱あり受診。この時39.4℃。迅速検査でインフルエンザＡと診断。薬剤を服用せず昼寝し発汗。37.5度に解熱したが、処方のタミフル1カプセルを服用（初回分、タミフルのみ）。1.5時間後くらいまではビデオを見て、自室で寝た（母確認）。その30分後頃、ベッドで休んでいると思って母親が様子を見に行くと、ベッドにいなかった。

自宅は9階にあり、少し開いている玄関から母親が外を見ると、「人が転落した」という。下に見に行くと、わが子であった。

9階の外付け階段の手すりに、外から手でつかんだ本人の指紋が発見された。手すりをもってぶら下がり、その後に転落したと推定された（9階から転落死）。右肺血気胸、骨盤骨折など出血性ショックで死亡。

症例６：

17歳男。2004年２月　迅速検査でインフルエンザＡ陰性だがインフルエンザＡ疑いにて、アマンタジン2錠/日（分２）、抗生物質、アセトアミノフェンなどを服用したが治まらず翌日受診。迅速検査でインフルエンザＡ陽性。

処方されたオセルタミビル１カプセル服用。1.5時間後頃、気分悪い（嘔気）と訴え。家人が留守の2時間余りの間に、裸足で家を出て雪の中を家のフェンスを越え、空き地を横切り、1.3mのコンクリート塀に登り、3m下の線路の土手に飛び降り、線路を越えて1m程度のガードレールをまたいで国道に出て、走ってきた大型トラックに飛び込み（服用から約３.5時間後）、事故死した（トラック運転手ほかの目撃あり、また、行動のコースは、雪の上の足跡で確認済み）。

突然死、異常行動等症例まとめ

タミフル使用後の突然死・異常行動後の死亡、合計１０人　

睡眠中の突然死 　　　５人 （文献4、相談1）

呼吸抑制後の突然死　　１人　（文献例）

異常行動後の事故死　　２人　（相談2）以上表１
上記８例中異常行動死の１例を除き、主治医や報告医は、タミフルとの関連を完全否定し、インフルエンザ脳症あるいは単なる転落事故死としていた。

詳細不明の突然死 ２人　 (機構情報2）

異常行動（死亡も含む）合計１０人（相談死亡例2、機構情報8：表１の参考例）

副作用とは：関連が否定できない有害事象

タミフルは発売間もない。睡眠時突然死、呼吸異常からの死亡は未知の有害事象。関連はだれも否定できない。異常行動は既知の副作用。死亡とタミフルとの関連は否定できない。主治医や報告医が完全に否定した理由は、「インフルエンザ脳症」だからというもの。だからといって、タミフルとの関連が完全に否定できるわけではない。どうして完全に否定できるのか？　　理由は不明

　　国立感染研、安井：「否定できない」　この考えが適切　副作用として対処を！

他に精神神経系異常：　低体温19、精神症状（意識レベル低下18、幻覚12、せん妄7、易興奮性6）、神経系症状（痙攣11、失神4、意識消失3、視野欠損3）など

発現機序と因果関係の考察

• リン酸オセルタミビル(タミフル)の未変化体は未熟な血管-脳関門（BBB）を通過し、脳に容易に移行する（製品概要）。
• AUC換算により、ヒト用量の20倍超〜40倍で死亡（7日齢離乳前ﾗｯﾄ）
• 体温低下、自発運動低下、呼吸抑制（以上中枢抑制症状）により死亡（生後7日齢離乳前ラット毒性実験より；製品概要；下記Ａ参照）。
• インフルエンザ罹患時の高サイトカイン状態→BBBの障害がありうるタミフル自体:脳圧亢進(予防目的使用５か月児の大泉門膨隆:下記Ｂ）
  　　　　→塩見報告「脳浮腫型脳症」要再検討。
• 成人予防臨床試験：頭痛と嘔吐の頻度高（脳圧亢進示唆；下記表２）
• 小児臨床試験：1日目のみ、嘔吐の頻度高（脳圧亢進示唆；下記表３）
• 中枢抑制剤（アルコール、バルビタール、ベンゾジアゼピン）は脱抑制disinhibition/制御異常dyscontrolを生じ、逆説的興奮やせん妄、異常行動を起こしうる→呼吸抑制死と異常行動は同一機序。
• 機構情報：精神神経系症状＞計100件。他にSJS/TENなど重症薬疹26件、アナフィラキシー33件など、中等〜重症例が計269報告。
• 突然死、異常行動死合計１０例は、氷山の一角であろう。

結論

1. オセルタミビル（タミフル）は、中枢抑制作用
   　　(睡眠/鎮静剤類似作用)により、
2. 使用開始きわめて早期に（初回が最も危険）、
3. 幼児では睡眠中突然死（呼吸抑制死）を、
4. 学童/思春期では異常行動後の事故死を、起こしうる.
5. その規模はかなりのものと推定（02/03大阪の5例は全国規模では年間数十例に相当、これでも氷山の一角であろう）。
6. 疫学調査による確認を要する重大な害反応である。
7. タミフル使用の害と益のバランス判断には、他にSJS/TENなど重症薬疹26例、アナフィラキシー等33例などの重篤な害反応をも考慮するべきである。

新薬承認情報集（製品概要：NAP）のデータから、医薬ビジランス研究所で解析。頭痛と嘔気、嘔吐の頻度がともに有意に高率であったことから、嘔気や嘔吐は消化器系の症状ではなく、中枢神経系（脳圧亢進など）による可能性が強く示唆される（NNH=25〜55）。

嘔吐の頻度が、１日目だけ有意であったことと、睡眠中の突然死や異常行動が 服用初回に起きやすいことと、共通する現象であると考えられる（NNH=15）。
小児では、頭痛の訴えは有意の差がなかった。訴えが不確かなためかも。