フェニルプロパノールアミン（PPA）の
使用中止に関する要望書を提出

2000年12月4日

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００年１２月４日

フェニルプロパノールアミン含有製剤等の使用中止に関する要望書

厚生大臣　殿

　

　今般、エール大学の「塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）と脳出血の危険性」と題する最新の研究報告を受けて、ＦＤＡではＰＰＡ（交感神経系薬剤の一種）を含有する製剤の販売を中止するように11月６日、製薬企業に対して要請しました。この研究ではＰＰＡを使用した女性において、脳出血の危険が２倍（食欲低下剤として使用すると16倍）高くなることが示されたものです。そして、脳出血の危険性は低いけれども、だれに出血が起きるか予測不可能なこと、代替薬剤があること、使用目的の病気の程度から考えて危険性は許容できないことなどから、上記のような措置を講ずることにしました。

　私たちは、この件について、文献を検索し、またＥＢＭビジランス研究所において集積している症例のデータをも検索して慎重に検討した結果、別紙のような結論にいたりました。
　そこで、厚生省におかれましては、以下の２つの点を実施いただけるよう要望いたします。

１．塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）を含有する製剤の使用、製造中止および回収を速やか
　　に実施されること

２．ＰＰＡと同効薬剤である塩酸メチルエフェドリンおよび塩酸エフェドリン（エフェドリン等）を含有し、
　　咳止めや鼻みずに対する対症療法薬剤として承認されている製剤についても、使用中止を含む
　　厳しい使用制限の措置を取られること。

３．また、もしも、中止の措置をとられないのであれば、ＰＰＡおよびエフェドリン等を含む薬剤と、脳
　　出血、脳梗塞、虚血性心疾患、高血圧脳症、動脈閉塞症（腸間膜動脈閉塞等）、肺水腫等血管
　　収縮による生じうる疾患との疫学的な関連について、高齢者をも含めた、疫学的調査を実施され
　　ること

【理由の概略】

　私たちの検討の結果、高齢者においても死亡例があり、ＰＰＡやエフェドリン類による影響は、脳出血に止まらないことが判明いたしました。そして、日本においてこの薬剤によって影響を受ける可能性のある人は、女性の脳出血だけをとってみても、2000人を超える可能性がありうると推定されました。

　たしかに、日本におけるＰＰＡ含有製剤の１日常用量は100mgであり、アメリカにおける調査で観察された150mg/dl以上の例においてとくに危険性が高いことと比較すれば、少ない量ではあります。

　しかし、この製剤は他のエフェドリン類を含有する薬剤とも併用されることが多く、用量が少ないことをもって関連が否定されている訳ではありません。論文の著者もアメリカＦＤＡも、オッズ比が１未満であった男性についても、関連の可能性は否定できないとして問題視しています。したがって、女性100mgの用量では関連がないと考えるよりも、関連があると考える方がより可能性が高いのです。

　また、１日用量が常用量である100mgを超えることは容易にあり得るでしょうし、他の咳止めの薬剤との併用で、（メチル）エフェドリンと併用されることもありえます。現に、ＥＢＭビジランス研究所で相談を受けた症例は、ＰＰＡとメチルエフェドリンとの併用例でしたし、この例は脳出血ではありませんが、腸間膜動脈の高度狭窄によると思われる壊死性腸炎と腎不全により死亡された例でした。

　さらには、だれに出血が起きるか予測不可能ですし、高齢者では若い人よりもよけいに影響を受けやすいことも容易に想像がつきます。そして、その使用目的は、くしゃみや鼻みず、鼻づまりでなど、ほんの軽い症状に対する対症療法薬剤です。これらの対症療法用薬剤にはより安全な代替薬剤があります。このような諸点を考えますと、危険性は許容できないと考えます。

（詳細は、浜六郎、ＴＩＰ「正しい治療と薬の情報」15:115-117、2000参照：別に添付する）

　
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ＮＰＯ医薬ビジランスセンター　　　　　
　　　　ＥＢＭビジランス研究所　　　浜　六郎
　　　　　　　　　　（ＴＩＰ「正しい治療と薬の情報」15:　115-117、2000　）

　はじめに

　エール大学の「フェニルプロパノールアミン（PPA)と脳出血の危険性」と題する最新の研究報告　1、2)を受けて11月６日、アメリカのFDA(食品医薬品局）ではPPA（交感神経刺激剤の一種）を含有する製剤の販売を中止するように、製薬企業に対して要請した3)．この研究1、2)ではPPAを使用した女性において、脳出血の危険が２倍（食欲低下剤として使用すると16倍）高くなることが示されたものである．そして、脳出血の危険性は極めて低いけれども、だれに出血が起きるか予測不可能なこと代替薬剤があること、使用目的の病気の程度から考えて危険性は許容できないことなどを理由に、上記のような措置3)および食品へのエフェドリン系薬剤添加の規制措置4)を講ずることにした。一方、日本の厚生省では、上記の情報にもかかわらず、11月20日現在、一般用薬剤については、高血圧、脳出血の既往のある患者（医療用、一般用とも）、心臓病、甲状腺機能障害患者（一般用医薬品のみ）に使用しないこと（禁忌）、過量服用しないことなどを主な内容とする注意を行ったに止まり、使用中止の措置はとっていない5)。

調査結果の概要----女性では脳出血の危険が２倍

　調査では、18歳から49歳のくも膜下出血や脳内出血（両者合わせて脳出血）で入院した患者（症例）702人と、１症例に対して約２例ずつ1376人の対照について、脳出血発症前３日間に使用したPPA含有製剤を調査した．他の脳出血の危険因子で調整すると、食欲低下剤（やせ薬）として使用した女性の危険度（オッズ比）は16.6(95％信頼区間：1.5　〜182.2)、PPA含有製剤を使用した女性全体では、オッズ比が　2.0（95％信頼区間：1.0-3.9)であった（表１）．男性でも関連は否定されていないため、FDAは男性も危険性はあり得る　2、3)　とした．

ダン・リッチだけでなくフスコデ等鎮咳剤も危険

　今回は　PPA含有製剤だけが解析の対象となっただが、交感神経刺激剤はすべて問題の可能性が高い．PPAは、ノルエフェドリン（註）とも呼ばれ　6)　エフェドリンからメチル基が外れたものである．エフェドリンよりも末梢性のα-アドレナリン作用が強く、β作用が弱く、中枢作用も弱いが、基本的には（メチル）エフェドリンの類似物である。末梢血管収縮、血圧上昇作用がある．PPA　を含有する鼻閉、鼻水用の一般薬は多いが、医療用でPPA　を含有するものはダン・リッチのみである．しかし、メチルエフェドリンはフスコデ等多数の鎮咳剤（合剤）に含有されている．

〔註：PPA　は、より正確には、d-および　l-ノルエフェドリンと、d-および　l-ノル偽エフェドリン　(norpseudoephedrine)　の４つの物質の混合物である　6)　．この中で、d-norpseudoephedrineが最も中枢作用が強いが、全体としてはエフェドリンに比較して中枢作用は弱い．pseudoephedrine　はエフェドリンの立体異性体(stereo　isomer)　である．またPPA　の水酸基　(OH基)　を一つ取ると、覚醒剤アンフェタミンとなり、覚醒剤の密造に利用されているといわれる　7)　〕．

表１　フェニルプロパノールアミン（PPA)含有製剤の使用と脳出血との関連

*aPPA　の不使用は以下のように定義した：起算日から２週間前までの間にこれらの製品の使用がなかった場合．

　　患者群で11人、コントロール群で33人は起算日より３日前〜２週間前までの間にそのような製品を摂取していたが、これらも追加して解析に含めた．PPA使用（何らかのPPA　含有製品を使用したもの）は，起算日当日の発症直前前から起算日より３日前までの間に使用したものと定義した．（このうち）PPA　初回使用は、PPA　含有製品を発作直前の24時間以内に使用し，かつ起算日より前　２週間以内にはPPA　含有製剤の使用がなかったものとした．
　　PPA　初回使用時に発作を起こした例は，全例鎮咳剤あるいは感冒剤を使用した例であった．CIは信頼区間を表す．

*bオッズ比は喫煙状況、高血圧の有無、人種（黒人か非黒人か）、教育レベルで調整した．

*c女性患者の一人は、上記の問題の期間中にPPAを含む鎮咳剤や風邪剤、および食欲低下剤の両方を摂取していた．

脳出血だけでなく心筋梗塞等、梗塞性疾患の危険も

　今回は脳出血の危険に焦点が当てられたが、心筋梗塞や脳梗塞、腸間膜動脈梗塞、腎不全（腎梗塞による）なども交感神経が刺激されて同様に問題になる。実際、PPA含有製剤により脳出血以外の疾患が生じたとの報告は少なくない　8)　。たとえば、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）と肺水腫（により死亡）9)肺水腫　10)、心筋疾患〔心筋症　11)、心筋傷害　12)、心筋梗塞　13)、心抑制　14)、狭心症症状　15)等〕、不整脈〔心室頻拍16、17)、心室性期外収縮18)、２度房室ブロック　19)〕、血管攣縮　20)、脳梗塞　21)、急性腎不全　22)や横紋筋融解　22)、精神障害　(パラノイド精神病)　23-25)等である。また、これらの血管障害には、単に血管の攣縮、収縮だけではなく、血管炎(vasculitis)が関係している例が少なくない　9、26)。
　後述する筆者が相談を受けた例は、腎不全と上腸間膜動脈の3分枝が栄養する領域に一致した腸管壊死（上腸間膜動脈に血栓塞栓は認めないが）を認めた例である　27)．

若年者よりも、高齢者でより危険

　今回若年者だけが対象とされたのは、文献的報告が若年者に偏っていたためだが、これはまれにしか起きない脳出血が若年者でPPA　含有製剤を使用後に生じたため注目されたためであろう．筆者が相談を受けた例は、87　歳と高齢である．高齢者では　PPAのように、これらの罹患率がもともと高いため、PPA等交感神経刺激剤により増加する血管障害の患者数は若年者よりも圧倒的に大きいはずである．日本では厚生省は規制をする予定がないようだが、若年者だけでなく、高齢者でも、とくに使用しないようにする必要がある．

【症例紹介　27)】
　87歳男性．バイクに乗っていて乗用車と接触して転倒し、膝蓋骨骨折の治療のため入院中、ほぼ軽快していたが、ソレトン（ザルトプロフェン80mg）３錠／日、ペルサンチン（ジピリダモール）、フランドルテープ２枚／日等が処方されており、そのうえに感冒罹患したために、医師よりダン・リッチ２錠（分２）＋ライトゲン・シロップ10mL（分3)が処方され服用した．翌朝より排尿困難あり、様子を見ていたが、2日目起床時より排尿できず、導尿．泌尿器科医院を受診し、前立腺肥大の診断を受け、バルーンカテーテルにて持続導尿し、投薬は継続された．
　３日目より尿量減少しはじめ、４日目は嘔吐、腹部膨満し、傾眠状態となり、某胃腸病院に転院．転院後の腹部単純Ｘ線撮影で小腸ガス、ニボー等の所見を認め腸閉塞と診断されたが、その後約12時間の経過で心肺機能の低下（ショック状態）、急性腎不全が進行し、死亡した．
　病理解剖により以下のような所見が得られている．主病変は「臨床的な診断に一致する盲腸、上行結腸および横行結腸の急性壊死性腸炎であった．そして，腸の所見として「腸管の壊死領域は上腸間膜動脈（SMA)の3分枝（回結腸、右結腸、中結腸動脈）を栄養血管とする領域に一致しており、SMAに血栓は見いだされず、動脈硬化は高度でないが、何らかの原因による血行障害性の可能性がより疑われる．」また、腎臓については「尿細管、間質はほぼ壊死に陥り、糸球体も変性壊死が進行している．脳には、右基底核に6-7　mmの軟化巣を認め、左中大脳動脈の分枝の一部で90％の高度狭窄を認めた．
　ダン・リッチ1カプセル中の成分は、ヨウ化イソプロパミド6.79mg（副交感神経遮断剤）、塩酸フェニルプロパノールアミン50mg（PPA)、塩酸ジフェニルピラリン10mg（抗ヒスタミン剤）である．
　また、ライトゲン・シロップ10mL（フスコデと同成分）中には、リン酸ジヒドロコデイン30mg、dl-塩酸メチルエフェドリン60mg、マレイン酸クロルフェニラミン12mgが含まれている．
　本例では、高齢であったこと、すでにプロスタグランディン合成阻害剤である非ステロイド抗炎症剤（NSAID)が使用され、腸循環や腎血流等が低下しやすい状態になっているところに、血管収縮作用の確実な交感神経刺激剤（PPA　とメチルエフェドリン）が合計で常用量の2倍量使用されたことになった。これら３種類の薬剤が「何らかの原因による血行障害性の可能性」の「何らかの原因」に相当するものであった可能性が極めて高い．この例で認められた病変中、脳軟化巣（小さな脳梗塞の結果と考えられる）、急性腎壊死（腎尿細管壊死、間質壊死、糸球体壊死）については、これまでにも報告例がある．腸管壊死については、Medline　で検索した限りでは、これまでに報告はないが、脳梗塞や腎壊死の病変も合併していること，NSAIDs，PPA，メチルエフェドリンともに腸の血管も収縮しうることから、この変化も３種類の薬剤が関係しているものと考えられる．

現実的影響の推定

　PPAの日本における生産量は約400トンで、そのうち約300トンは外国に輸出され、約100トンが国内で使用されているという　7)　.　このすべてが日本国内で消費されたとすると、一人一日100mg　として、10億人日分である.　人が平均年間　4回感冒に罹患し、一回に5日分服用するとすれば、一人年間20人日分使用するので、年間5000万人が使用することになる。中には一人で長期間使用する人もいるであろうから、このうちの10人に１人は１年間に　180人日分使用するとすると、約2500万人、つまり国民の５分の１程度が使用していることになる。これはやや多過ぎるように思われるが、少なくとも10人に一人程度が使用していることは考えられないことはない.　
　PPAを服用する女性では平均で２倍，最大４倍程度脳出血が多く発生する。年間の脳出血死亡者数は、女性は脳内出血とクモ膜下出血を合わせて現在、年間21000　人程度　28)なので，10分の1　だと　2100　人となる．PPA　の影響でその発生率が２〜４倍となると、増加分は１倍〜３倍であり、約2000〜5000人(21000×1/11〜21000×3/13)　が影響を受けていることになり、重大である。鼻炎、鼻づまり、かぜ薬による害としては、社会的にとても許容できる人数ではない．

代替薬剤は？

　感冒による鼻づまりには、抗ヒスタミン剤は基本的には効果がなく対症療法は不要である．鼻づまりの症状が持続する場合には、診断が適切であったかどうか再検討を要する.　鼻水、鼻づまりの原因が、花粉症などアレルギーであれば抗ヒスタミン剤単独（あるいは必要ならクロモグリク酸やステロイド剤局所使用）で有効であり、PPA含有製剤や血管収縮剤の局所製剤に対する代替剤となる．さらには、慢性副鼻腔炎のうち、抗生物質が必要なようなものでないかどうかの鑑別が必要である（「呼吸器疾患治療ガイドライン」（近刊予定）参照）．

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4)　http://vm.cfsan.fda.gov/￣lrd/fr97064a.html　
5)　http://www.nhw.go.jp/houdou/1211/h1120-1＿15.html　
6)　Martindale　Extra　Pharmacopoeia　32nd　Ed　1999
7)　http://www.mhw.go.jp/search/docj/shingi/s9806/txt/s0622-3＿15.txt
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