2000年10月に血管収縮剤の塩酸フェニルプロパノールアミン」（PPA）の危険性が指摘されたことを受けて、他の同種薬剤も含めて危険であることをTIP誌2000年11月号で報告し「PPA 等交感神経刺激剤は使用中止を」と呼びかけておりましたが、このたび、8月8日、厚労省は、血管収縮剤である塩酸フェニルプロパノールアミン」（PPA）を含む鼻水や鼻づまり用の薬剤などを、脳出血等の副作用を起こすおそれがあるとして、製薬会社に対して、PPAの代替成分への切り替えを速やかに行うよう指示しました。
「同省によれば、今年6月-先月末にかけ、脳出血や、くも膜下出血を起こしたとの報告が4件、医療機関などから寄せられたという。いずれも10-20代の若い女性で、うち3件は、決められた用量の2-7倍を1度に服用し、直後に激しい頭痛などを訴えたという。このほか、昨年7月にも同様のケースが1件、PPAを含む医療用医薬品でも一昨年に2件、脳出血の副作用報告があった。7件とも症状は回復・軽快している。厚労省は、ホームページでPPAを含む市販薬170品目の製品名を公表」したと報道されています。
また、厚労省は、添付文書を改訂し、厳密に使用上の注意を守るように呼びかけるとともに、企業に対しては、代替薬剤である塩酸プソイドエフェドリン又は硫酸プソイドエフェドリン（以下PSE）を含有する医薬品等へ速やかな切替えを指示しました。
今回はPPA 含有製剤だけが規制の対象となり、代替薬剤として、PSEへの切り替えが指示されましたが、代替薬剤とされたPSEは安全でしょうか。
結論は「多少リスクは小さいかもしれないが、代替薬剤でも危険」と考えます。
PPA は、 ノルエフェドリン（註）とも呼ばれ 6) エフェドリンからメチル基が外れたもの。エフェドリンよりも末梢性のアルファ-アドレナリン作用（主に血管収縮作用）が強く、ベータ-アドレナリン作用（筋肉血管の拡張作用、気管支拡張作用あり）が弱く、中枢作用も弱いのですが、 基本的には（メチル）エフェドリンの類似物です。末梢血管収縮、血圧上昇作用が強いのが特徴です。したがって、エフェドリンの方が中枢作用は強く、末梢血管収縮作用や昇圧作用はPPAの方が強いのです。ちょうど、アドレナリンとノルアドレナリンの関係に似ているといえるでしょう。プソイドエフェドリン（pseudoephedrine：PSE） はエフェドリンの立体異性体(stereo isomer) であり、作用はエフェドリンとほぼ同じですが、昇圧作用も中枢作用もエフェドリンよりもやや弱いとされています。しかし、昇圧作用も中枢作用もあり、まれには幻覚も報告されています6)。
医療用医薬品でPPA を含有する鼻閉、 鼻水用の一般薬はたくさんありますが（169品目）、医療用でPPA を含有するものはダン・リッチのみです。しかし、メチルエフェドリンは一般用医薬品はもちろん、医療用医薬品にも、フスコデ等多数の鎮咳剤（合剤）に含有されています。
2倍から7倍量も使たっり、常用量でも高血圧や狭心症、脳出血をすでに起こしたことのある人が使うのは、とても危険です。
しかし、もともと、くも膜下出血を起こしやすい素質のある人であっても、これまでに起こったことがなければ、危険かどうか分かりません。多少心不全の傾向があっても、あまり症状のない人では危険かどうか分かりません。
それに、くしゃみや鼻水が急性のかぜの症状として起こっている場合は、数日すれば、この手の鼻づまり止めを使わなくても治ります。だから、必要ありません。使わない方が早く治ります。
では、慢性の鼻炎の人、花粉症でくしゃみの続く人はどうでしょう。血管収縮作用がありますから、一時的に症状は確かに楽になります。しかし、「止めるとまたもとどおり」、と思ったら大間違いで、もとよりももっと症状が強くなるのです。だから、いつまでもはなせません。炎症や傷は、血液を十分補給してはじめて治ります。体は、せっかく血管を広げて傷を治そうとしているのに、血管を収縮させてそこに栄養を送り込むのを妨害するのですから、やっかいです。
さらにやっかいなことは、鼻水をとるのに、プソイドエフェドリン（PSE）入りの鼻水止め、その上に咳止めとして、エフェドリン入りのもの、そして解熱剤として非ステロイド抗炎症剤（市販薬でもイブプロフェンがそうですし、医者からはポンタールやボルタレンがいまだに処方されます）を使用したとします。そうすると、エフェドリン系が２種類、それに非ステロイド抗炎症剤で、血管収縮剤が３種類にもなり、全身の血管が収縮して、その人の弱い部分に副作用が現れることになります。
たとえば、脳の血管の異常のある人は脳出血や脳梗塞、心臓の血管がもともと細い人は心筋梗塞、心不全の傾向のある人は、心不全から肺水腫（咳止めをのんでいるのにますます咳が出て呼吸困難になる。市販薬で間質性肺炎性が報道されたが、その一部はこれの可能性がある）、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の傾向の人はそれが悪化したり再発したりしますし、腎不全の傾向のある人はそれが悪化します。長の血管が細い人では、腸壊死を起こしたりすることもあります。
なにもこれは、若い人の脳出血だけが問題ではないのです。若い人の脳出血ならまれでも、高齢者のあらゆる臓器への影響も考慮すれば、常用量でも、もっともっと被害は大きいと予想できます。
2000年にアメリカで問題になった時に書いた、TIP誌2000年11月号の記事を改めて掲載します。この記事も参考にして、もう一度じっくりと問題を考えてみてください。
エール大学の「フェニルプロパノールアミン（PPA ）と脳出血の危険性」と題する最新の研究報告 1、2) を受けて11月6 日、 アメリカのFDA （食品医薬品庁）ではPPA （交感神経刺激剤の一種）を含有する製剤の販売を中止するように、 製薬企業に対して要請した 3) 。この研究 1、2) ではPPA を使用した女性において、 脳出血の危険が2 倍（食欲低下剤として使用すると16倍）高くなることが示されたものである。そして、 脳出血の危険性は極めて低いけれども、 だれに出血が起きるか予測不可能なこと、 代替薬剤があること、 使用目的の病気の程度から考えて危険性は許容できないことなどを理由に、 上記のような措置 3) および食品へのエフェドリン系薬剤添加の規制措置 4) を講ずることにした。一方、 日本の厚生省では、 上記の情報にもかかわらず、 まったくなんの措置もとろうとしていない 5)。
調査では、18 歳から49歳のくも膜下出血や脳内出血（両者合わせて脳出血）で入院した患者（症例）702 人と、 1 症例に対して約2 例ずつ1376人の対照について、 脳出血発症前3 日間に使用したPPA 含有製剤を調査した。他の脳出血の危険因子で調整すると、 食欲低下剤（やせ薬）として使用した女性の危険度（オッズ比）は16.6 (95％信頼区間：1.5 〜182.2)、PPA含有製剤を使用した女性全体では、 オッズ比が 2.0（95％信頼区間：1.0-3.9)であった（表1 ）。男性でも関連は否定されていないため、FDAは男性も危険性はあり得る 2、3) とした。
| 解析対象 | 症例 | 対照 | 調整オッズ比 | P値 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 変量因子 | 人数(%) | 人数(%) | （95% CI）*4 | |||
| 女性(解析数) | 383 | 750 | ||||
| PPA 不使用 *1 | 355(92.7) | 713(95.1) | ---- | |||
| PPA 使用 *2*5 | 21(5.5) | 20(2.7) | 1.98(1.00-3.90) | 0.05 | ||
| 鎮咳剤・感冒用剤 | 16(4.2) | 19(2.5) | 1.54(0.76-3.14) | 0.23 | ||
| 食欲低下剤 | 6(1.6) | 1(0.1) | 16.58(1.51-182.2) | 0.02 | ||
| PPA 初回使用 *3 | 7(1.8) | 4(0.5) | 3.13(0.86-11.46) | 0.08 | ||
| 男性(解析数) | 319 | 626 | ||||
| PPA 不使用 *1 | 309(96.9) | 597(95.4) | ---- | |||
| PPA 使用 *2 | 6( 1.9) | 3( 2.1) | 0.62(0.20-1.92) | 0.41 | ||
| 鎮咳剤・感冒用剤 | 6( 1.9) | 13( 2.1) | 0.62(0.20-1.92) | 0.41 | ||
| 食欲低下剤 | 0 | 0 | ---- | |||
| PPA 初回使用 *3 | 1( 0.3) | 1( 0.2) | 2.95(0.15-59.59) | 0.48 | ||
| 合計(解析数) | 702 | 1376 | ||||
| PPA 不使用 *1 | 664(94.6) | 1310(95.2) | ---- | |||
| PPA 使用 *2 | 27( 3.8) | 33( 2.4) | 1.49(0.84-2.64) | 0.17 | ||
| 鎮咳剤・感冒用剤 | 22( 3.1) | 32( 2.3) | 1.23(0.68-2.24) | 0.49 | ||
| 食欲低下剤 | 6( 0.9) | 1( 0.1) | 15.92(1.38-184.1) | 0.03 | ||
| PPA 初回使用 *3 | 8( 1.1) | 5( 0.4) | 3.13(0.96-10.28) | 0.06 | ||
今回はPPA 含有製剤だけが解析の対象となっただが、 交感神経刺激剤はすべて問題の可能性が高い。PPA は、 ノルエフェドリン（註）とも呼ばれ 6) エフェドリンからメチル基が外れたものである。エフェドリンよりも末梢性のアルファ-アドレナリン作用が強く、ベータ-アドレナリン作用が弱く、 中枢作用も弱いが、 基本的には（メチル）エフェドリンの類似物である。末梢血管収縮、 血圧上昇作用がある。PPA を含有する鼻閉、 鼻水用の一般薬は多いが、 医療用でPPA を含有するものはダン・リッチのみである。しかし、 メチルエフェドリンはフスコデ等多数の鎮咳剤（合剤）に含有されている。
今回は、 脳出血の危険に焦点が当てられたが、 心筋梗塞や脳梗塞、 腸間膜動脈梗塞、 腎不全（腎梗塞による）なども交感神経が刺激されて同様に問題になる。実際、PPA含有製剤により脳出血以外の疾患が生じたとの報告は少なくない 8) 。たとえば、ARDSと肺水腫（死亡） 9) 肺水腫 10)、心筋疾患〔心筋症 11)、 心筋傷害 12)、 心筋梗塞 13)、 心抑制 14)、 狭心症症状 15)等〕、不整脈〔心室頻拍 16、17) 、 心室性期外収縮18) 、2度房室ブロック 19)、血管攣縮 20)、脳梗塞 21)、急性腎不全 22)や横紋筋融解 22)、精神障害 (パラノイド精神病) 23-25)等である。また、これらの血管障害には、単に血管の攣縮、収縮だけではなく、血管炎(vasculitis) が関係している例が少なくない 9、26)。
後述する筆者が相談を受けた例は、 腎不全と上腸間膜動脈の3 分枝が栄養する領域に一致した腸管壊死（上腸間膜動脈に血栓塞栓は認めないが）を認めた例である 27)。
今回若年者だけが対象とされたのは、 文献的報告が若年者に偏っていたためだが、 これはまれにしか起きない脳出血が若年者でPPA 含有製剤を使用後に生じたため注目されたためであろう。筆者が相談を受けた例は、87 歳と高齢である。高齢者では PPAのように、 これらの罹患率がもともと高いため、PPA等交感神経刺激剤により増加する血管障害の患者数は若年者よりも圧倒的に大きいはずである。日本では厚生省は規制をする予定がないようだが、 若年者だけでなく、 高齢者でも、 とくに使用しないようにする必要がある。
87歳男性。バイクに乗っていて乗用車と接触して転倒し、 膝蓋骨骨折の治療のため入院中、 ほぼ軽快していたが、 ソレトン（ザルトプロフェン80mg）3 錠／日、 ペルサンチン（ジピリダモール）、 フランドルテープ2 枚／日等が処方されており、 そのうえに感冒罹患したために、 医師よりダン・リッチ2 錠（分2 ）＋ライトゲン・シロップ10mL (分3)が処方され服用した。翌朝より排尿困難あり、 様子を見ていたが、2日目起床時より排尿できず、 導尿。泌尿器科医院を受診し、 前立腺肥大の診断を受け、 バルーンカテーテルにて持続導尿し、 投薬は継続された。
3 日目より尿量減少しはじめ、 4 日目は嘔吐、 腹部膨満し、 傾眠状態となり、 某胃腸病院に転院。転院後の腹部単純Ｘ線撮影で小腸ガス、 ニボー等の所見を認め腸閉塞と診断されたが、 その後約12時間の経過で心肺機能の低下（ショック状態）、 急性腎不全が進行し、 死亡した。
病理解剖により以下のような所見を得た。主病変は「臨床的な診断に一致する盲腸、 上行結腸および横行結腸の急性壊死性腸炎であった。そして、腸の所見として「腸管の壊死領域は上腸間膜動脈（SMA)の3 分枝（回結腸、 右結腸、 中結腸動脈）を栄養血管とする領域に一致しており、SMAに血栓は見いだされず、 動脈硬化は高度でないが、 何らかの原因による血行障害性の可能性がより疑われる。」また、 腎臓については「尿細管、 間質はほぼ壊死に陥り、 糸球体も変性壊死が進行している。脳には、 右基底核に6-7 mmの軟化巣を認め、 左中大脳動脈の分枝の一部で90％の高度狭窄を認めた。
ダン・リッチ1 カプセル中の成分は、
ヨウ化イソプロパミド6.79mg（副交感神経遮断剤）、
塩酸フェニルプロパノールアミン50mg（PPA ）、
塩酸ジフェニルピラリン10mg（抗ヒスタミン剤）である。
また、 ライトゲン・シロップ10mL（フスコデと同成分）中には、
リン酸ジヒドロコデイン30mg、
dl-塩酸メチルエフェドリン60mg、
マレイン酸クロルフェニラミン12mg
が含まれている。
本例では、高齢であったこと、 すでにプロスタグランディン合成阻害剤の非ステロイド抗炎症剤（NSAID)が使用され、 腸循環や腎血流等が低下しやすい状態になっているところに、 血管収縮作用の確実な交感神経刺激剤（PPA とメチルエフェドリン）が合計で常用量の2 倍量使用されたことになった。これら3 種類の薬剤が「何らかの原因による血行障害性の可能性」の「何らかの原因」に相当するものであった可能性が極めて高い。この例で認められた病変中、 脳軟化巣（小脳梗塞の結果と考えられる）、急性腎壊死（腎尿細管壊死、間質壊死、糸球体壊死）については、これまでにも報告例がある。腸管壊死については、これまでには全く報告がないが、脳梗塞や腎壊死の病変も合併していること、NSAIDs、PPA 、メチルエフェドリンともに腸の血管も収縮しうることから、この変化も３種類の薬剤が関係しているものと考える。
PPA の日本における生産量は約400 トンで、 そのうち約 300トンは外国に輸出され、 約100 トンが国内で使用されているという 7) . このすべてが日本国内で消費されたとすると、 一人一日100mg として、 10億人日分である. 人が平均年間 4回感冒に罹患し、一回に 5日分服用するとすれば、 一人年間20人日分使用するので、 年間5000万人が使用することになる。中には一人で長期間使用する人もいるであろうから、このうちの10人に1 人は1 年間に180 人日分使用するとすれば、約2500万人、つまり国民の5 分の1 程度が使用していることになる。これはやや多過ぎるように思われるが、 少なくとも10人に一人程度が使用していることは考えられないことはない.
PPA を服用する女性では平均で2 倍、最大4 倍程度脳出血が多く発生する。年間の脳出血死亡者数は、 女性は脳内出血とクモ膜下出血合わせて現在、 年間21000 人程度 28)なので、10分の1 だと 2100 人となる。PPA の影響でその発生率が2 〜4 倍となると、 増加分は1 倍〜3 倍であり、 約2000〜5000人(21000_1/11〜21000 _3/13) が影響を受けていることになり、 重大である。鼻炎、 鼻づまり、 かぜ薬による害としては、 社会的にとても許容できる人数ではない。
感冒による鼻づまりには、 抗ヒスタミン剤は基本的には効果がなく対症療法は不要である。鼻づまりの症状が持続する場合には、 診断が適切であったかどうか再検討を要する鼻水、 鼻づまりの原因が、 花粉症などアレルギーであれば抗ヒスタミン剤単独（あるいは必要ならクロモグリク酸やステロイド剤局所使用）で有効であり、PPA含有製剤や血管収縮剤の局所製剤に対する代替剤となる。さらには、 慢性副鼻腔炎のうち、 抗生物質が必要なようなものでないかどうかの鑑別が必要である（「呼吸器疾患治療ガイドライン」参照）。
プロトピック軟膏に関するＴＩＰ誌7月号記事とそれを速報した、『薬のチェックは命のチェック』速報No31の記事（表２）に、一部誤りがありました。お詫びして、下記のように訂正させて頂きます。なお、インターネット速報No31はすでに訂正されています。
なお、引用文献で当ホームページ以外のインターネット上の記事にアクセスした時、一部に解読困難なものがありますので、その解説もいたしました。
| 表２ タクロリム平均AUC、平均全血濃度、過剰がん発生割合(％) | ||||
|---|---|---|---|---|
| 過剰 | ||||
| タクロリムス | タクロリムス | がん発生割合 | ||
| タクロリムス | 平均AUC | 平均全血濃度 | (%) | |
| 濃度（％） | 雌雄別 | （ng・h/mL）* | （ng/mL）# | Ｐ×100 |
| 軟膏基剤群 | 0 | 0 | 0 | |
| 0.03％ | 雄 | 139 | 5.8 | 28.1 |
| 0.03％ | 雄 | 190 | 7.9 | 55.6 |
| 0.1％ | 雌 | 384 | 16.0 | 81.3 |
| 0.1％ | 雌 | 581 | 24.2 | 100 |
| *1w,6M,12MにおけるＡＵＣ値の幾何平均、 #平均全血濃度=AUC/24 | ||||
| 単純相関係数（r）＝0.967 （p<0.01） ；ｒ2=0.94 | ||||
| 表２ タクロリム平均AUC、平均全血濃度、過剰がん発生割合(％) | ||||
|---|---|---|---|---|
| 過剰 | ||||
| タクロリムス | タクロリムス | がん発生割合 | ||
| タクロリムス | 平均AUC | 平均全血濃度 | (%) | |
| 濃度（％） | 雌雄別 | （ng・h/mL）* | （ng/mL）# | Ｐ×100 |
| 軟膏基剤群 | 0 | 0 | 0 | |
| 0.03％ | 雄 | 139 | 5.8 | 28.1 |
| 0.03％ | 雌 | 190 | 7.9 | 55.6 |
| 0.1％ | 雄 | 384 | 16.0 | 81.3 |
| 0.1％ | 雌 | 581 | 24.2 | 100 |
| *1w,6M,12MにおけるＡＵＣ値の幾何平均、 #平均全血濃度=AUC/24 | ||||
| 単純相関係数（r）＝0.967 （p<0.01） ；ｒ2=0.94 | ||||
14-b)医薬品のがん原性試験のための用量選択のガイダンスについて（日本語）
「医薬品のがん原性試験のための用量選択のガイダンスについて」14-b)の第4項「高用量選択における薬物動態学的指標」には、以下のように記載されている。
との本文記載の引用文献14-b)にアクセスして、ここに記載されている「第４項」を探しても、なかなか見いだすのが困難です。第３項から第５項に飛んでいるように見えますが、第３項と第５項の始まりの中ごろに、
---、臨床病理学的パラメーターに有意の変動がみられること，などが挙げられる。医薬品のがん原性試験のための用量選択のガイダンスについて694 高用量選択における薬物動態学的指標
とあり、
その「4 高用量選択における薬物動態学的指標」が第４項のタイトルです。わかりにくい理由は：